Panobinostat von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 1. September 2015 Panobinostat (Farydak, Novartis) in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason für die Behandlung von Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom zugelassen, die zuvor mit mindestens zwei Therapien einschließlich Bortezomib und einem Immunmodulator behandelt worden sind.

Panobinostat wird in Hartkapseln mit 10, 15 und 20 mg angeboten. Panobinostat ist ein Histon-Desacetylase (HDAC)-Hemmer, der in nanomolaren Konzentrationen die enzymatische Aktivität von HDACs hemmt. HDACs katalysieren die Entfernung von Acetylgruppen von den Lysinresten von Histonen und einigen Nicht-Histon-Proteinen. Die Hemmung der HDACAktivität führt zu einer verstärkten Acetylierung von Histon-Proteinen, eine epigenetische Modulation, die zu einer Relaxierung des Chromatins und dadurch zu einer transkriptionellen Aktivierung führt. In vitro verursachte Panobinostat eine Akkumulation von acetylierten Histonen und anderen Proteinen, einschließlich des Stillstands des Zellzyklus und/oder der Apoptose einiger transformierter Zellen.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Panobinostat in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten, multizentrischen Phase III-Studie mit Patienten mit rezidiviertem oder rezidiviertem und refraktärem Multiplem Myelom untersucht, die sich zuvor schon 1 bis 3 Therapielinien unterzogen hatten.

Der primäre Endpunkt war definiert als das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäß den modifizierten Kriterien der Europäischen Vereinigung für Knochenmarktransplantationen (European Bone Marrow Transplant Group, mEBMT) und der Einschätzung durch den Prüfarzt. In der Gesamtpopulation wies das auf der Gesamtgruppe (FAS) basierende PFS einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen auf (stratifizierter Log-Rank-Test p < 0,0001, mit einer geschätzten Risikoreduktion von 37 % im Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason-Arm im Vergleich zum Placebo + Bortezomib + Dexamethason-Arm (Hazard Ratio: 0,63 (95 %-KI: 0,52; 0,76)). Das mediane PFS (95 %-KI) lag bei 12 Monaten (10,3; 12,9) bzw. 8,1 Monaten (7,6; 9,2).
Das Gesamtüberleben (OS) war der wichtigste sekundäre Endpunkt. Die finale Anzahl an OS-Ereignissen wurde bisher noch nicht erreicht. Zum Zeitpunkt einer zweiten OS-Zwischenanalyse nach 359 (86,5 %) von geplanten 415 OS-Ereignissen, die für die finale OS-Analyse benötigt werden, lag das mediane OS bei 38,24 Monaten im Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason-Arm bzw. bei 35,38 Monaten im Placebo + Bortezomib + Dexamethason-Arm.
Wegen der teilweise schweren Nebenwirkungen sieht der CHMP die Nutzen-Risiko-Abwägung bei Panobinostat nur als positiv an, wenn es bei Patienten mit rezidivierter und/oder refraktärer Erkrankung mit mindestens zwei Vorbehandlungen eingesetzt wird.

Quelle:
EPAR der EMA

Panobinostat von der EMA zur Zulassung empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Juni 2015 empfohlen, Panobinostat (Farydak, Novartis) in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason für die Behandlung von Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom zuzulassen, die zuvor mit mindestens zwei Therapien einschließlich Bortezomib und einem Immunmodulator behandelt worden sind.

Panobinostat ist wie Vorinostat ein oral applizierbarer Histondesacetylase-Inhibitor (HDAC). Durch die Hemmung der enzymatischen Aktivität der HDAC werden Histone verstärkt acetyliert und die Transkription aktiviert.
Die Zulassungsempfehlung basiert auch auf einer Studie, in der Panobinostat in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason bei 768 Patienten mit multiplem Myelom im Vergleich zu Bortezomib und Dexamethason untersucht wurde. Bei Patienten, die mit Bortezomib und/oder einem Immunmodulator vorbehandelt waren, konnte das Fortschreiten der Erkrankung durch  die Dreifachkombination verlangsamt werden.
Häufigste Nebenwirkungen waren Blutungen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Fatigue.
Wegen der teilweise schweren Nebenwirkungen sieht der CHMP die Nutzen-Risiko-Abwägung bei Panobinostat nur als positiv an, wenn es bei Patienten mit rezidivierter und/oder refraktärer Erkrankung mit mindestens zwei Vorbehandlungen eingesetzt wird.

Quelle:
Mitteilung der EMA vom 25. Juni 2015
Pressemitteilung der EMA vom 25. Juni 2015

Panobinostat von der FDA zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat Panobinostat (Farydak, Novartis) beschleunigt als Orphan Drug in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom zugelassen, die mindestens zwei Standardtherapien erhalten haben, in denen Bortezomib und eine immunmodulatorisch wirkende Substanz enthalten war.

Panobinostat ist der erste Histondeacetylase-Hemmer (HDAC-Hemmer), der für die Behandlung des multiplen Myeloms verfügbar ist.
Nach einer klinischen Studie mit 193 Patienten betrug das PFS bei MM-Patienten unter Panobinostat, Bortezomib und Dexamethason 10,6 Monate, mit Bortezomib und Dexamethason 5,8 Monate. Die Ansprechrate der Dreifachkombination lag bei 59 %, der Zweifachkombi bei 41 %.
Panobinostat erhält einen Warnhinweis, in dem auf schwere Durchfälle und schwerwiegende, eventuell zum Tod führende kardiale Ereignisse hingewiesen wird. Daher ist Panobinostat mit eine Risk and Mitigation Strategy (REMS) zugelassen. Häufige unerwünschte Wirkungen sind Durchfall, Müdigkeit, Übelkeit, Schwellungen von Armen und Beinen, verminderter Appetit, Fieber, Erbrechen und Schwäche. Darüber hinaus besteht das Risiko von Blutungen im Gastrointestinaltrakt und von Leberschäden.

Quelle:
Pressemitteilung der FDA vom 23. Februar 2015