Panobinostat von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 1. September 2015 Panobinostat (Farydak, Novartis) in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason für die Behandlung von Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom zugelassen, die zuvor mit mindestens zwei Therapien einschließlich Bortezomib und einem Immunmodulator behandelt worden sind.

Panobinostat wird in Hartkapseln mit 10, 15 und 20 mg angeboten. Panobinostat ist ein Histon-Desacetylase (HDAC)-Hemmer, der in nanomolaren Konzentrationen die enzymatische Aktivität von HDACs hemmt. HDACs katalysieren die Entfernung von Acetylgruppen von den Lysinresten von Histonen und einigen Nicht-Histon-Proteinen. Die Hemmung der HDACAktivität führt zu einer verstärkten Acetylierung von Histon-Proteinen, eine epigenetische Modulation, die zu einer Relaxierung des Chromatins und dadurch zu einer transkriptionellen Aktivierung führt. In vitro verursachte Panobinostat eine Akkumulation von acetylierten Histonen und anderen Proteinen, einschließlich des Stillstands des Zellzyklus und/oder der Apoptose einiger transformierter Zellen.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Panobinostat in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten, multizentrischen Phase III-Studie mit Patienten mit rezidiviertem oder rezidiviertem und refraktärem Multiplem Myelom untersucht, die sich zuvor schon 1 bis 3 Therapielinien unterzogen hatten.

Der primäre Endpunkt war definiert als das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäß den modifizierten Kriterien der Europäischen Vereinigung für Knochenmarktransplantationen (European Bone Marrow Transplant Group, mEBMT) und der Einschätzung durch den Prüfarzt. In der Gesamtpopulation wies das auf der Gesamtgruppe (FAS) basierende PFS einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen auf (stratifizierter Log-Rank-Test p < 0,0001, mit einer geschätzten Risikoreduktion von 37 % im Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason-Arm im Vergleich zum Placebo + Bortezomib + Dexamethason-Arm (Hazard Ratio: 0,63 (95 %-KI: 0,52; 0,76)). Das mediane PFS (95 %-KI) lag bei 12 Monaten (10,3; 12,9) bzw. 8,1 Monaten (7,6; 9,2).
Das Gesamtüberleben (OS) war der wichtigste sekundäre Endpunkt. Die finale Anzahl an OS-Ereignissen wurde bisher noch nicht erreicht. Zum Zeitpunkt einer zweiten OS-Zwischenanalyse nach 359 (86,5 %) von geplanten 415 OS-Ereignissen, die für die finale OS-Analyse benötigt werden, lag das mediane OS bei 38,24 Monaten im Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason-Arm bzw. bei 35,38 Monaten im Placebo + Bortezomib + Dexamethason-Arm.
Wegen der teilweise schweren Nebenwirkungen sieht der CHMP die Nutzen-Risiko-Abwägung bei Panobinostat nur als positiv an, wenn es bei Patienten mit rezidivierter und/oder refraktärer Erkrankung mit mindestens zwei Vorbehandlungen eingesetzt wird.

Quelle:
EPAR der EMA