PARP-Hemmer: Neue Substanzen für die Krebstherapie

Die zelluläre DNS ist ständig schädigenden Einflüssen ausgesetzt, deren Auswirkungen durch Reparaturenzyme wieder beseitigt werden können. An der homologen Rekombination sind Tumorsuppressorproteine wie BRCA1 und BRCA2 beteiligt. Zu den Reparaturenzymen gehört ferner die große Familie der Poly-(ADP-ribose)-Ppolymerasen (PARPs), von denen PARP-1 das wichtigste Enzym ist. Es ist an der Reparatur von Einzelstrangbrüchen der DNS beteiligt. Die verschiedenen Reparaturmechanismen können sich gegenseitig ersetzen, fällt ein Mechanismus aus, können DNS-Schläden normalerweise durch weitere Mechanismen wieder repariert werden. So funktioniert beispielsweise bei Zellen mit mutierten BRCA1- oder -2-Genen der Reparaturmechanismus nicht mehr. Wird PARP1 bei solchen Zellen gehemmt, sterben die Zellen ab. Dieses Vorgehen wird auch als synthetische Letalität bezeichnet.

Eine Reihe von PARP-Inhibitoren, wie BSI-201, Olaparib (Abb), AGO14699(Pfizer), ABT-888 (Enzo) oder MK4827 (MSD) befinden sich in klinischer Entwicklung.


Quelle:
Iglehart JD, et al. Synthetic lethality — a new direction in cancer-drug development. www.nejm.org June 24, 2009 (10.1056/NEJMe0903044)