Dienstag, 4. September 2018

Gemtuzumab Ozogamicin von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 19. April 2018 Gemtuzumab Ozogamicin  (Mylotarg, Pfizer) in Kombination mit Daunorubicin und Cytarabin für die Behandlung von Patienten ab 15 Jahren mit bislang unbehandelter CD33-positiver akuter myeloischer Leukämie (AML) ausser der akuten promyelozytischen Leukämie (APL) zugelassen.

Gemtuzumab-Ozogamicin ist ein Immunkonjugat, das aus einem rekombinanten humanisierten CD33-Antikörper und dem bakteriellen Toxin Calicheamicin besteht. Das zytostatisch wirkende Toxin wird aus dem Bakterium Micromonospora echinospora subsp. Calichensis gewonnen.

Der Antikörper bindet spezifisch an das C33-Antigen, das bei mehr als 80% der AML-Patienten auf der Oberfläche von leukämischen Blasten exprimiert wird. Nach der Bindung wird der Antigen-Antikörper-Komplex internalisiert, hierbei wird das Zytostatikum in den Lysosomen der Blutzelle freigesetzt und kann dort seine Wirkung entfalten.

Gemtuzumab-Ozogamicin hat eine wechselvolle Geschichte hinter sich: Gemtuzumab-Ozogamicin (Mylotarg® vom Hersteller Wyeth) war als erstes Antikörper-Immuntoxin-Konjugat weltweit im Jahr 2000 von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen worden: für die Behandlung älterer AML-Patienten mit einem Rezidiv, für die eine intensivierte Therapie nicht angezeigt war. Der CHMP lehnte 2007 die Zulassung von Gemtuzumab-Ozogamicin (GO) ab, was nach nochmaliger Überprüfung der Daten im Jahr 2008 bestätigt wurde.

Die Ablehnung wurde mit nicht überzeugenden Daten zur Wirksamkeit bei gleichzeitigem Vorliegen von schweren unerwünschten Wirkungen begründet. Insbesondere die Daten der SWOG-S0106-Studie (South West Oncology Group) führten dann im Jahr 2010 zur Marktrücknahme von Gemtuzumab-Ozogamicin in den USA. Diese Studie wurde vorzeitig abgebrochen, weil in der GO-Gruppe eine erhöhte frühe Sterblichkeit (6% vs. 1%) beobachtet wurde, die durch einen späteren erhöhten Nutzen nicht ausgeglichen werden konnte.

Die FDA hat GO nun im September 2017 zur Behandlung von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) zugelassen. Eingesetzt werden darf es in Kombination mit Standard-Chemotherapie bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter Erkrankung, deren Tumor das Oberflächenprotein CD33 exprimiert (CD33-positive AML). Zudem darf es CD33-positiven AML-Patienten ab einem Alter von zwei Jahren verabreicht werden, die nicht auf eine vorherige Therapie angesprochen oder einen Rückfall erlitten haben. Die Zulassung beruht auf einem umfangreichen Studienprogramm, inklusive der Phase-III-Studien ALFA-0701 und AML-19 sowie der Phase-II-Studie MyloFrance-1.
In der multizentrischen, randomisierten, offenen und kontrollierten Phase-III-Studie ALFA-0701 wurde Gemtuzumab Ozogamicin an neu diagnostizierten AML-Patienten untersucht. Dabei wurde Gemtuzumab Ozogamicin – im Vergleich zu vorherigen Studien – in einer niedrigen Dosis und auf 3 Tage verteilt eingesetzt. Im Verhältnis 1:1 randomisiert erhielten die Patienten entweder Gemtuzumab Ozogamicin in Kombination mit einer Chemotherapie (n = 135) oder eine alleinige Chemotherapie (n = 136). Der primäre Endpunkt dieser Studie, das ereignisfreie Überleben, wurde erreicht: Patienten, die Gemtuzumab Ozogamicin erhielten, erreichten ein medianes EFS von 17,3 Monaten, verglichen mit 9,5 Monaten in der Gruppe mit alleiniger Chemotherapie (HR: 0,56 [95 %-KI 0,42-0,76]; p < 0,0002). In der ALFA-0701-Studie traten als häufigste Nebenwirkungen Hämorrhagien, Infektionen, Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Kopfschmerz, erhöhte AST- und ALT-Werte, Exantheme und Schleimhautentzündungen auf. Die klinisch relevanten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Hepatotoxizität, darunter venöse okklusive Leberkrankheit (VOD/SOS) (3,8 %), Blutungen (9,9 %) und schwere Infektionen (41,2 %).

Quelle:
Info der EMA


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