Dinutuximab von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 18. August 2015 Dinutuximab (Unituxin, United Therapeutics Europe Ltd.) zugelassen. Dinutuximab ist für die Behandlung von Hochrisiko-Neuroblastom bei Patienten im Alter von 12 Monaten bis 17 Jahren indiziert, die zuvor Induktions-Chemotherapie erhielten und mindestens eine partielle Remission erreicht haben, gefolgt von myeloablativer Therapie und autologer Stammzelltransplantation (ASCT). Es wird in Kombination mit Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF), Interleukin-2 (IL-2) und Isotretinoin angewendet.

Auf Antrag des Zulassungsinhabers wurde die Zulassung im März 2017 widerrufen.

Dinutuxumab ist auf die Anwendung im Krankenhaus beschränkt und darf nur unter Aufsicht eines in der Anwendung onkologischer Therapien erfahrenen Arztes erfolgen. Es muss von einer medizinischen Fachkraft verabreicht werden, die darauf vorbereitet ist, schwere allergische Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie, in einer Umgebung, in der komplette
Reanimationsdienstleistungen sofort verfügbar sind, zu behandeln.
Dinutuximab ein monoklonaler chimärer Antikörper, der aus murinen variablen Schwer- und Leichtkettenregionen und der menschlichen konstanten Region der IgG1-Schwerkette und der KappaLeichtkette besteht. Dinutuximab reagiert spezifisch mit dem Gangliosid GD2, das auf der Oberfläche von Neuroblastom-Zellen stark sowie auf der Oberfläche von normalen menschlichen Neuronen, peripheren Schmerzfasern und Melanozyten der Haut minimal exprimiert wird.
Es wurde gezeigt, dass Dinutuximab an Neuroblastom-Zelllinien bindet, die bekanntermaßen GD2 in vitro exprimieren. Darüber hinaus hat es sich gezeigt, dass es sowohl antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) als auch komplementabhängige Zytotoxizität in vitro induziert. Genauer gesagt wurde festgestellt, dass Dinutuximab in Gegenwart von menschlichen Effektorzellen einschließlich peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC) und Granulozyten von normalen menschlichen Spendern, die Lyse von mehreren Neuroblastomzellinien in dosisabhängiger Weise vermittelt. Es wurde festgestellt, dass Granulozyten bei der Vermittlung der Dinutuximab-abhängigen Zytotoxizität von Neuroblastom-Zellen wirksamer als PBMCs sind, wobei bei Zugabe von GM-CSF verbesserte Zelllyse beobachtet wurde. Darüber hinaus zeigen In-vivo-Studien, dass Dinutuximab entweder allein oder in Kombination mit IL-2 das Tumorwachstum bei Mäusen partiell hemmen kann. Die Augmentation der ADCC in Gegenwart von GMCSF und IL-2 waren die Gründe für die Kombination dieser Zytokine mit Dinutuximab in klinischen Studien-
Die Zulassung beruht u.a. auf den Ergebnissen einer multizentrischen, offenen, randomisierten Studie mit 230 Patienten, in der der Antikörper im Vergleich zu alleiniger Retinoid-Therapie zu einem besseren Ereignis-freien Überleben und zu einem besseren Gesamtüberleben führte.
Die FDA hat Dinutuximab im März 2015 als Orphan Drug zugelassen.


Quelle:
EPAR der EMA
Mitteilung der EMA

Alpha1-Proteinase-Inhibitor von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat im August 2015 humanen Alpha1-Proteinase-Inhibitor (Respreeza, CSL-Behring) für die Erhaltungstherapie bei Erwachsenen mit nachgewiesenen schwerem Alpha1-Proteinaseinhibitormangel zugelassen, um die Progression des Emphysems zu verlangsamen. Die Patienten sollten optimal pharmakologisch und nicht pharmakologisch behandelt sein und Zeichen einer progressiven Lungenerkrankung aufweisen.

Alpha1-Proteinaseinhibitor ist ein Alpha1-Antitrypsin, das in der Lunge die bei den betroffenen Patienten erniedrigten Alpha1-Antitrypsin-Spiegel wieder erhöht und damit die negativen Wirkungen von z.B. Elastase hemmt. Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in der doppelblinden, plazebokontrollierten RAPID-Studie nachgewiesen.
Häufigste Nebenwirkungen sind Hypersensitivität oder allergische Reaktionen, die bis zum anaphylaktischen Schock reichen können auch wenn der Patient bei vorher gehenden Infusionen keine Reaktion gezeigt hatte.

Quelle:
EPAR der EMA

Simeprevir und Sofosbuvir: Herzrhythmusstörungen bei Kombi mit Amiodaron

Wegen des Risikos schwerer Bradykardien und Herzblock sollte bei Behandlung mit der Kombination von Simeprevir (Olysio) und Sofosbuvir (Sovaldi) die gleichzeitige Gabe von Amiodaron vermieden werden, es sei denn, andere Antiarrhythmika können nicht gegeben werden. Die Anwendungs- und Überwachungshinweise aus dem Rote-Hand-Brief zu Sofosbuvir, Ledipasvir und Daclatasvir vom Mai 2015 sind auch für die Behandlung mit Simeprevir zu beachten.

Simeprevir und Sofosbuvir sind direkt antiviral wirksame Arzneimittel und jeweils zugelassen in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Hepatitis C bei Erwachsenen. Sofosbuvir hemmt die RNA-abhängige RNA-Polymerase NS5B des Hepatitis C Virus (HCV). Simeprevir ist ein spezifischer Inhibitor der HCV-NS3/4A-Serinprotease. Beide Schritte sind für die Virusreplikation erforderlich.
Im Mai 2015 wurde in einem Rote-Hand-Brief bereits auf das Risiko schwerer bradykarder Herzrhythmusstörungen oder Herzblock bei Patienten hingewiesen, die neben Amiodaron mit Sofosbuvir in Kombination mit Ledipasvir oder Daclatasvir behandelt wurden.
Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) hat nun auch Simeprevir bezüglich des Risikos von Bradykardien überprüft. Es wurden zwei Fälle von Bradykardien bei der Anwendung von Simeprevir mit Sofosbuvir bei gleichzeitiger Behandlung mit Amiodaron identifiziert.

Quelle:
AkDÄ Drug Safety Mail vom 24. August 2015

STIKO: Neue Impfempfehlungen veröffentlicht

Die Ständige Impfkommission am Robert Koch-Institut hat ihre aktuellen Impfempfehlungen im Epidemiologischen Bulletin 34/2015 veröffentlicht. Änderungen gibt es beim Impfschema für die Pneumokokken-Impfung im Säuglings- und Kleinkindalter, bei der Meningokokken-B-Impfung, bei der Gelbfieberimpfung und der passiven Immunisierung gegen Windpocken. Die ausführlichen wissenschaftlichen Begründungen erscheinen in den Bulletin-Ausgaben 35, 36 und 37. Zudem hat die STIKO die Masern-Impfempfehlungen redaktionell überarbeitet. Impfindikationen für bestimmte Situationen (zum Beispiel Ausbruchsgeschehen, Aufnahme in eine Kita) wurden bisher nur im Fließtext erwähnt und sind nun in den Tabellen 2 und 3 der Empfehlungen detailliert aufgelistet.

Bei der Pneumokokken-Impfung sollen Säuglinge zukünftig drei statt bisher vier Impfstoffdosen eines Pneumokokken-Konjugatimpfstoffs erhalten, im Alter von 2, 4 und 11-14 Monaten (sogenanntes 2+1-Impfschema, zwei Grundimmunisierungen plus eine Auffrischung). Für die bestmögliche Wirksamkeit der Impfung sollen die einzelnen Impfstoffdosen unbedingt im jeweils empfohlenen Alter gegeben werden. Dies gilt auch für die letzte Dosis im Alter von 11-14 Monaten, die für die Aufrechterhaltung des individuellen Impfschutzes und für den Herdenschutz ausschlaggebend ist. Das 2+1-Schema hat den Vorteil, dass Säuglinge im Alter von drei Monaten eine Impfung weniger benötigen. Neue Daten zur Wirksamkeit des kürzeren Impfschemas hatten die Änderung möglich gemacht. Für Frühgeborene (Geburt vor der vollendeten 37. Schwangerschaftswoche) wird unverändert das 3+1-Schema empfohlen, da in der Impfstoff-Zulassung die Anwendung des kürzeren Impfschemas bislang auf Reifgeborene beschränkt ist. Frühg!
 eborene sollen demnach wie bisher vier Impfstoffdosen im Alter von 2, 3, 4 und 11-14 Monaten erhalten.

Primäres Impfziel der universellen Kinderimpfung gegen Pneumokokken ist es weiterhin, die Zahl invasiver Pneumokokken-Erkrankungen (Erreger in normalerweise sterilen Körperflüssigkeiten) und die daraus entstehenden Folgen wie Hospitalisierung, Behinderung und Tod zu reduzieren. Es gibt geschätzte elf Fälle pro 100.000 Kinder im Alter unter fünf Jahren.

Gegen Meningokokken der Serogruppe B ist seit Dezember 2013 ein Impfstoff in Deutschland verfügbar. Die STIKO hält die bisherigen Studienergebnisse und die daraus resultierende Evidenz noch nicht ausreichend für eine Entscheidung über eine generelle Impfempfehlung. Allerdings empfiehlt die STIKO zukünftig für Personen mit spezifischen Grundkrankheiten eine Impfung gegen Meningokokken B (Indikationsimpfung). Da das Risiko an einer invasiven Meningokokken-B-Infektion  zu erkranken je nach Grundkrankheit unterschiedlich hoch ist, sollte die Entscheidung für eine Meningokokken-B-Impfung nach individueller Risikoabschätzung getroffen werden.

Bei der Gelbfieberimpfung empfiehlt die STIKO aufgrund der Änderungen in den internationalen Gesundheitsvorschriften (IGV) keine Auffrischimpfung mehr. Die Änderung wurde möglich, nachdem in den vergangenen Jahren mehrere Studien auf einen lebenslangen Impfschutz nach einmaliger Gelbfieberimpfung hingewiesen haben.

Varizella-Zoster-Immunglobuline sind bei fehlender Immunität gegen das Varizella-Zoster-Virus wichtig, wenn ein erhöhtes Risiko für eine schwere Windpocken-Infektion besteht und nicht mit dem Lebendimpfstoff geimpft werden konnte. Hier hat die STIKO ihre Empfehlung erweitert, hinsichtlich des Personenkreises (Frühgeborene mit Kontakt zum Erreger) und des Zeitraums der Anwendung (bis zu 10 Tage nach Erregerkontakt).

Quelle:
Pressemitteilung der STIKO vom 24. August 2015

Generika, die nicht mehr abgegeben werden dürfen

Das BfArM hat eine aktualisierte Liste mit den Generika veröffentlicht, die aufgrund manipulierter Studien des indischen Pharmadienstleisters GVK Biosciences nicht mehr abgegeben werden dürfen.
Zum 21. August 2015 hat das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte das Ruhen der Zulassungen dieser Arzneimittel angeordnet.

Quelle:
BfArM

Flibanserin von der FDA zugelassen

Die Food and Drug Administration (FDA) hat Flibanserin (Addyi, Sprout) für die Behandlung von Frauen mit erworbenem generalisierten Mangel an Verlangen nach sexueller Aktivität zugelassen.

Flibanserin ist ein Agonist am Serotonin-Rezeptor 5-HT1A und ein Antagonist am Serotonin-Rezeptor 5-HT2A – allerdings, ist der genaue Mechanismus, wie das Präparat die sexuelle Lust steigert, nicht bekannt. Flibanserin muss jeden Abend eingenommen werden – ob Sex geplant ist oder nicht.

Flibanserin wurde von Boehringer Ingelheim als Antidepressivum entwickelt. Die luststeigernde Wirkung wurde erst später bekannt. Nach einem negativen FDA-Bericht gab das deutsche Unternehmen das Projekt 2010 auf. Sprout Pharmaceuticals aus Raleigh im Bundesstaat North Carolina übernahm die Forschung, scheiterte aber 2013 ebenfalls an der US-Behörde. Nun gelang es mit Auflagen, die Zulassung zu erhalten. So ist Flibanserin mit einer a Risk evaluation and mitigation strategy (REMS) zugelassen, um die weitere Sicherheit zu überprüfen, weil insbesondere das Risiko für eine schwere Hypotension und Synkopen aufrund einer Interaktion mit Alkohol hoch ist. Der gleichzeitige Genuss von Alkohol ist bei Flibanserin-Einnahme kontraindiziert, hierzu findet sich in der Packungsbeilage eine besondere Warnung.
Die Wirksamkeit von Flibanserin in einer Dosierung von 100 mg/Tag abends wurde in drei randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studien über jeweils 24 Wochen untersucht. Eingeschlossen waren mehr als 2.400 Frauen mit HSDD. Frauen unter hatten im Schnitt 4,4 Mal im Monat befriedigenden Sex. Bei der Placebo-Vergleichsgruppewaren es 3,7 Mal, vor der Behandlung waren es nur 2,7 Mal im Monat.
Mittlerweile wurde die Firma Sprout Pharmaceuticals von der Firma Valeant übernommen.

Quelle:
FDA-Pressemitteilung vom 18. August 2015

Evolocumab von der EU-Kommission zugelassen

Die EU-Kommission hat am 21. Juli 2015 Evolocumab (Repatha, Amgen) zugelassen bei
1. Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht-familiär) oder gemischter Dyslipidämie zusätzlich zu diätetischer Therapie:
• in Kombination mit einem Statin oder einem Statin mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die mit der maximal tolerierbaren Statin-Dosis die LDL-C-Ziele nicht erreichen, oder
• allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten mit Statinintoleranz oder für welche ein Statin kontraindiziert ist.
2. bei Erwachsenen und Jugendlichen im Alter von 12 Jahren und älter mit homozygoter
familiärer Hypercholesterinämie in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien.

Evolocumab blockiert das Enzym PCSK9 (Proprotein-Convertase-Subtilisin/Kexin Typ 9). PCSK9 regulierte in der Leber das Recycling von LDL-Rezeptoren und vermindert die Fähigkeit der Leber, LDL-Cholesterol aus dem Blut aufzunehmen. Der Antikörper Evolocumab blockiert die Bindung von PCSK9 am LDL-Cholesterol-Rezeptor. Dadurch sinkt die LDL-Cholesterolkonzentration im Blut.
Evolocumab wurde in den Phase-III-Studien subkutan in einer Dosis von 140 mg alle zwei Wochen oder von 420 mg einmal im Monat appliziert.
Häufigste unerwünschte Wirkungen waren Nasopharyngitis, obere Atemwegsinfektionen und Rückenschmerzen. Die Anwendung von Evolocumab kann zu sehr niedrigen LDL-Konzentrationen führen, zu deren Langzeitsicherheit noch nichts bekannt ist.

Quelle:

EPAR der EMA

Nivolumab von der EU-Kommission bei NSCLC zugelassen

Die EU-Kommission hat am 23. Juli 2015 Nivolumab (Nivolumab BMS 10 mg/ml Konzentrat) nun auch für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasiertem nichtkleinzelligen Plattenepithelkarzinom der Lunge nach vorhergehender Chemotherapie zugelassen.
Bereits am 24. Juni 2015 war der PD1-Antikörper als Opdivo (BMS) zur Monotherapie bei Erwachsenen für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms zugelassen worden.
Die Wirksamkeit von Nivolumab wurde in einer randomisierten Studie mit 272 Patienten untersucht. 135 wurden mit Nivolumab, 137 mit Docetaxel behandelt. Die Patienten der Nivolumab-Gruppe lebten 3,2 Monate länger als die Patienten der Docetaxel-Gruppe.
Häufigste Nebenwirkungen von Nivolumab waren Fatigue, Kurzatmigkeit, muskuloskeletale Schmerzen, verminderter Appetit, Husten, Übelkeit und Verstopfung.

Immer mehr Firmen bringen die gleichen Substanzen unter verschiedenen Handelsnamen in den Markt, wie dies auch in diesem Fall geschehen ist. Sowohl Opdivo als auch Nivolumab BMS werden in einer Konzentration von 10 mg/ml Nivolumab zur Verfügung gestellt und zwar als 4-ml- und als 10-ml-Durchstechflasche. Zur Übersichtlichkeit trägt diese Vorgehensweise nicht unbedingt bei.

Quelle:
Epar zu Nivolumab BMS